【摘要】：在世界各地每年都有大量遞增的人群罹患由物理性損傷或器質性疾病而引發的脊髓損傷。作為中樞神經指令傳遞的重要通道，脊髓的損傷會直接導致患者身體廣泛性的癱瘓。癱瘓患者們最直接和迫切的需求是通過安全和有效的方式快速地重建其運動功能。對于癱瘓康復治療的主要思路為利用可植入人工神經系統替代受損的運動神經，重建運動神經系統。微機電系統技術(Micro-Electro-Mechanical Systems，MEMS)的快速發展加速了可植入人工神經系統微型化和多功能化研發的步伐。相較于其它技術，微機電系統技術的優勢體現在尺寸小、重量輕、高可靠性、低功耗、低成本、功能性優越以及與生物技術和分子生物學的結合性。盡管研究者們基于MEMS技術研制了多種多樣的面向癱瘓康復可植入人工神經系統，然而該方面研究仍然存在著問題和不足，主要包括三個方面:


1、通過MEMS技術研制的各類可植入微電極的柔性化和多功能化程度不高，難以作為長期植入物與動態活體生物組織的固有特性相匹配而發揮多方面功能；


2、可植入人工神經系統的整體效能嚴重地受到性能較差的電極-組織接口的制約，有待于研制出新型的有效、穩定和安全的電極-組織接口；


3、作為運動癱瘓康復最直接和有效地方式，利用可植入人工神經系統通過電流脈沖直接刺激骨骼肌重建運動功能方面的研究較為不足。本文在國內外相關研究工作的基礎上，主要研究了基于導電聚合物電極-組織接口改性的、以MEMS技術研制的多功能柔性MEMS微電極構成的、癱瘓康復可植入人工神經系統。


論文的主要工作如下:


1、研制了兩種新型的應用于可植入人工神經系統的多功能柔性MEMS微電極:包含流體給藥功能的集成式柔性MEMS微電極和纏繞式柔性MEMS微電極。分別研究了兩種微電極的制備方法和工藝參數，研制微電極的工藝重復率高且成本低。整體由柔性生物相容性材料構成的兩種微電極適應于動態生物組織環境，其獨特的三維空間電極點分布結構擁有比傳統微電極顯著增強的空間選擇性。通過電化學沉積導電聚合物提高研制電極的電化學性能，包括電化學阻抗和電荷存儲能力。測試和分析了研制電極的力學性能、穩定性和流阻特性。通過活體電生理實驗研究了研制電極的實際應用性能，包括功能性電刺激、記錄肌電信號和通過流體通道給藥。兩種研制微電極均易通過簡單的手術過程精確植入到目標生物組織位點，在電生理刺激和信號記錄的同時能夠以可控流體輸送的方式進行生物化學調節。該方面研究為今后的包括運動癱瘓康復、深部腦區電刺激和組織器官功能監測與調節等多方面研究提供了嶄新的思路和途徑。


2、系統全面地研究了用于提高可植入人工神經系統性能的多種生物/非生物大分子分別摻雜形成的導電聚合物PEDOT復合電極-組織接口的多方面性能。研究了生物/非生物分子摻雜PEDOT電極-組織接口的合成工藝，并通過多種顯微觀測技術表征和研究了其表面形貌和特性。研究和分析了生物/非生物分子摻雜PEDOT電極-組織接口的電化學性能，包括:電化學阻抗譜、電荷存儲能力和電荷注入限。分別通過大量重復循環伏安掃描和大量重復電流脈沖刺激研究和分析了六種PEDOT電極-組織接口的電化學和電刺激穩定性。通過表面細胞培養研究和分析了六種PEDOT電極-組織接口的生物相容性。對六種生物/非生物分子摻雜形成的導電聚合物復合電極-組織接口各方面性能的系統全面的對比研究為今后導電聚合物復合材料的發展與應用提供了研究依據。


3、研制了新型的用于提高可植入人工神經系統性能的氧化石墨烯摻雜導電聚合物PEDOT(PEDOT/GO)復合電極-組織接口。研究了PEDOT/GO復合電極-組織接口的合成方法，并分別通過掃描電子顯微鏡(SEM)、透射電子顯微鏡(TEM)和原子力顯微鏡(AFM)研究了其形貌特性。由三維空間上相互交疊的單原子層氧化石墨烯與填充在其中的導電聚合物形成的獨特復合結構大大提高了電極-組織接口的比表面積和電荷傳輸速率。通過X射線光電子能譜分析(XPS)、傅里葉紅外光譜分析(FTIR)和紫外-可見光譜分析(UVI)表征分析了其材料結構特性。研究和分析了PEDOT/GO復合電極-組織接口的電化學性能，包括:電化學阻抗譜、電荷存儲能力和電荷注入限。研究和分析了其電化學穩定性。通過測試細胞活性、細胞增殖和細胞粘附研究和分析了PEDOT/GO復合電極-組織接口的生物相容性。研制的新型PEDOT/GO復合電極-組織接口表面獨特的山脊狀形貌與優越的電化學特性和生物相容性使其能夠廣泛應用于可植入微系統、組織工程和可控藥物釋放等領域。


4、利用研制的可植入人工神經系統，通過活體電生理實驗研究了大鼠腿部骨骼肌模型的面向癱瘓康復的多區域多參數電刺激響應特性。在研究和分析了骨骼肌的運動機制、生物電刺激的電化學過程和通過電極-組織接口的電荷注入過程的基礎上，選取了有效和安全的電流脈沖電刺激模式。研究和建立了通過電流脈沖直接刺激骨骼肌的電刺激收縮力模型，并通過該模型擬合出骨骼肌的電刺激收縮力特性曲線。研究和分析了多區域電刺激效果、不同頻率電刺激多區域肌肉響應特性和不同幅值電刺激多區域肌肉響應特性。進一步通過對不同幅值電刺激多區域肌肉響應特性的西格瑪曲線擬合，總結得到了大鼠腿部脛骨前肌、腓腸肌、股直肌和股外側肌的電流脈沖刺激收縮力募集曲線。通過對多塊骨骼肌的多種響應特性的研究和總結，得到了利用可植入人工神經系統直接電刺激骨骼肌癱瘓康復的規律性結果。