導讀


開發一氧化二氮（N2O，又作笑氣）重新利用的催化化學工藝，對減輕其排放所帶來的環境威脅有極大的意義。傳統上，N2O被認為是一種惰性分子，由于其活化需要的苛刻條件(>150 oC,50-200 bar)，有機化學家難以將其作為氧化劑或氧原子轉移試劑。近期，德國馬克斯-普朗克煤炭研究所的Josep Cornella教授課題組報道了在溫和條件下（室溫，1.5-2 bar N2O）將N2O插入Ni-C鍵，從而提供高附加值的酚類化合物并釋放無污染的N2。


正文


溫室氣體的排放給全球環境帶來了極大的威脅，因此溫室氣體的減排與轉化已經成為科學家們研究的熱點。從可持續性發展的角度來看，非常需要開發超越傳統降解的化學工藝，并將這些氣態副產物重新利用，以生產高附加值的化學原料。盡管通過催化策略將CO2或CH4作為有機合成碳源已受到廣泛關注，但對導致全球變暖的另一個主要貢獻者——N2O，相關研究卻少得多。目前僅有幾個例子仍然依賴于傳統的金屬-氧化反應，這需要高溫高壓或長反應時間(Fig.1a)。上世紀八十年代，Vaughan等人報道了一項開創性研究工作：N2O中的O原子可插入配合物1的Hf-Ph鍵(J.Am.Chem.Soc.,1987,109,5538–5539)，并通過釋放N2形成所需的Hf-O-Ph(2)，但是O原子插入會出現區域選擇性問題，即插入到金屬氫化物上形成Hf-O-H配合物(3)。近期，德國馬克斯-普朗克煤炭研究所的Josep Cornella教授課題組通過有機金屬Ni-介導的Baeyer-Villiger(OMBV)型反應來構建C(sp2)-O鍵(Fig.1b,right)，即N2O與金屬中心配位并且親電O原子插入Ni-C鍵形成Ni-O-C鍵，同時釋放出N2。而傳統的過渡金屬催化芳基鹵化物合成酚類是通過還原消除形成C(sp2)-O鍵(Fig.1b，left)，并且往往需要在堿條件下進行，存在一定的局限性。在本文中，作者利用有機金屬Ni配合物活化N2O的策略(Fig.1c)，在溫和條件下成功地將一系列芳基鹵化物高選擇性地轉化為高價值的酚類化合物。

（圖片來源：Nature）


根據前人的研究成果：N2O可以與某些膦-Ni(II)配合物反應(Organometallics1995,14,456-460;J.Am.Chem.Soc.1993,115,2075–2077.)。作者合成了氧化加成產物4，并研究了其與N2O的反應性(Fig.2a)。結果表明：在氬氣氛圍下溶解于DMA中，4發生分解主要生成自偶聯產物5以及痕量的脫鹵產物6(path a)，在Zn等還原劑的存在下，會加速4的分解(path b)。將氬氣換成N2O時，4的溶液的亮紅色仍然存在，表明分解速率變慢。經過酸處理后，酚7的產率為15%(path c)。在此基礎之上，向反應體系里添加Zn做還原劑，可提高7的產率，尤其是添加Zn和NaI的組合時，7的產率可提高至73%(path d)。隨后作者對配體進行了篩選發現聯吡啶2-位取代的三齒氮化配體對催化活性至關重要，其中三聯吡啶(L18)和6-吡唑基-2,2'-聯吡啶(L50)效果最好(Fig.2b)。用C-H或S取代N原子會抑制催化活性(L48和L61)；吡唑單元的N旁邊的空間位阻也會抑制催化活性（L55和L58）；吡唑上的缺電子取代基會顯著降低酚的產率。為了證明反應中的Ni-ligand的參與，作者制備了配合物10并對其進行了結構表征，使用10作為催化劑，得到酚9(75%)，因此證實預配合物具有催化能力。然而，盡管鄰位中存在兩個Me基團，但在Zn和NaI存在下，反應后用酸性處理后以49%的產率提供了所需的mesitol(12)。為了進一步證明Ni(I)-C(sp2)參與反應，作者將(tBu-terpy)Ni(I)-I(13)與Ph2Zn在N2O下進行了反應，觀察到20%的酚(14)的生成。這些發現表明，Ni(II)物種被還原為Ni(I)，以及碘鹽對C(sp2)-O的形成鍵非常重要。

（圖片來源：Nature）


在最優反應條件下，作者初步探索了芳基鹵化物的底物范圍。如Fig.3所示，在對位(9,15,16)和間位(17-19)位置均帶有其他鹵素的芳基碘化物均可以優異的產率獲得相應的酚。CF3(7)、酮(20)、酯(21,24)或腈(22-23)等吸電子基團的存在對C-O鍵的形成沒有任何困難。供電子取代基，如烷基(25)、芳基(26)，甚至甲氧基(27,32)和硫甲基(28)，也能以良好的收率得到相應的酚。此外，具有芐基C-H鍵的芴衍生物(29)也適用于酚的合成，但產率有所降低。事實上，茚滿酮(31)和1-氯-2-碘苯(30)衍生物產率略有下降，或許是因為鄰位的空間位阻會抑制反應性。在該體系中，TIPSO保護的芐醇(33)和二乙基膦酸酯(34)也是可以兼容的。雜環如吲哚(35)、喹啉(36)、咔唑(37)和二苯并噻吩(38)同樣可以兼容。另一方面，N,N-二苯基取代的底物形成C-O鍵后易快速氧化，因此可進一步原位官能團化生成特戊?；苌?39)，而具有生物活性的氯貝特衍生物(40)和含有頻那醇硼酸酯的底物(41)則得到相應的酚類產物。需要指出的是，底物(28)的反應中還觀察到7%的亞砜以及低產率的芴醇(29)，這些結果表明氧插入步驟與OMBV-類型反應中的oxo/oxyl-途徑相一致。另外，7、9、18、25和34的反應結束后還檢測到N2的存在(Fig.3)。當溶劑上的氧用18O標記（[18O]DMF，25%18O）時，9中沒有觀察到18O。另一方面，當使用N15N18O（約23%18O）時，22%±1的O在9中被標記，進一步證明了產物中的O來源于N2O。

（圖片來源：Nature）


在相同反應條件下，更容易獲得的芳基溴化物同樣可以發生該反應，然而，需要吸電子取代基才能使C(sp2)-Br裂解。如Fig.4a所示，不同的基團如CF3（7）、Ac(20)、CO2Me(21)、CN(22)取代的溴苯、藥用相關的酞類(42)、共軛體系（如萘甲酸酯(43)和肉桂酸酯(44)以及芳基甲基砜(45)溴化物均能順利轉化，以中等至較好的收率獲得相應的酚類化合物。與目前的光介導過程相比，沒有觀察到44中雙鍵的異構化，但雜環溴化物與當前方法不能兼容。隨后考察含有敏感官能團的復雜芳基鹵化物。例如，一種恩格列凈衍生物(46)（含有大量容易產生HAT的弱C-H鍵），一種天然產物丁香酚的衍生物(47)，甚至將其放大至5 mmol，產率僅略有降低(66%)。含有飽和N-雜環的底物如哌嗪酮(48)、氮雜環丁烷(49)、吡咯烷酮（阿尼西坦中間體）(50)、去甲托品酮衍生物(51)、膽固醇吸收抑制劑依折麥布衍生物(53)以及帕羅西汀衍生物(54)均具有良好的兼容性。吸電子基團可以促進芳基溴化物的轉化，從而實現區域選擇性控制(52,78%)。最后，作者將溫室氣體N2O和CO2用于藥物合成，并成功地完成了肌肉松弛劑美他沙酮的形式合成(59,Fig.4c)，其中66%的氧源自廢氣原料。值得一提的是，該方法對于抗乳腺癌和胰腺癌的候選藥物巴多昔芬(68)的合成同樣適用，即從三種不同的母體鹵代物出發，以良好的收率獲得三種酚類中間體(64-66)，隨后65和66經Fischer吲哚合成法得到吲哚中間體(67)，后者與64進行反應便可合成巴多昔芬(68)，并且68中的所有O原子均來源于N2O。

（圖片來源：Nature）


總結


Josep Cornella教授課題組將N2O作為綠色氧源，利用有機金屬Ni配合物活化N2O，在溫和條件下成功地將一系列芳基鹵化物高選擇性地轉化為高價值的酚類化合物。這種獨特的有機金屬C-O鍵形成不同于當前基于還原消除的策略，并為芳基鹵化物轉化為酚類化合物提供了新方法和新借鑒。